藻到好生活

腸病毒是一種高度傳染性的病毒感染，在春季至秋季時，幼兒是高危險群。

近期包括中國與韓國在內的亞太地區經常發生腸病毒的嚴重流行，據統計有75%為克沙奇病毒感染，其次15%為腸病毒71型(EV71)，然而EV71容易引起致命的併發症，使EV71疫苗的開發成為一件迫切的研究。

🔴71型必須注意

各類腸病毒的主要共同症狀是在手腳、腹股溝、臀部產生水泡或疹子，並造成口腔潰瘍，因此又被稱作為手足口病。手足口病的傳染途徑主要是透過糞便、或是鼻咽分泌物如唾液、痰、鼻涕，以及與之接觸的各項用具如使用過的衛生紙、未沖洗的水龍頭。

手足口病主要影響在嬰幼兒身上，原因在於嬰幼兒免疫系統尚未建立完全，病有機會感染中樞神經系統、呼吸系統以及心血管系統，產生嚴重的併發症，包括無菌性腦膜炎、運動失調，小兒麻痺、急性腦幹腦炎、心肺衰竭、和神經性水腫，並留下明顯的神經後遺症。

EV71型所引發的手足口病症狀，比克沙奇病毒來的不明顯（難被發現），卻更容易造神經性或心血管相關的致命併發症，各位家長不得不注意。

🔴流行病學

在1957年4月，紐西蘭共有8位孩童第一次被發現到手足口病，隨後在1960年爆發克沙奇16型腸病毒的大流行。

1969年，美國一名9月大的腦炎嬰兒體內，首次發現到EV71，在確定EV71會造成手足口病後，全世界各地偶然會發現手足口病的症狀。

中國首例手足口病在1981黏上海被發現，並從1997年開始，逐漸在亞太地區造成流行；2008年到2012年間，中國疾病預防控制中心統計有720萬例手足口病，其中有2457例已死亡。

台灣在1998年爆發13萬人的腸病毒大流行，重症405例，死亡78例；2008年EV71造成了387件重症案例，其中有14人死亡。在上月27號，也出現今年第一例僅16天嬰兒的死亡案例。

🔴VP1蛋白，預防71型關鍵

EV71是小核醣核酸病毒科，腸病毒屬。利用基因序列的差異，腸病毒大致可以分為ABCD四種，其中EV71屬於腸病毒A型。

EV71沒有外膜，形狀為直徑約為20至30奈米的20面體，其遺傳因子被分為P1, P2, 與P3三個子區域：

P1區的基因能夠製造出用來構成病毒骨架的結構蛋白，包括VP1, VP2, VP3及VP4。而P2與P3生產七種用在蛋白質水解、切割與組裝的蛋白酵素，以及行使RNA合成的聚合酶。

VP1 - VP4這四種結構蛋白能夠共同組裝成12面的病毒粒子，包住病毒基因，其中VP1, VP2和VP3朝外，能夠與被感染的對象進行結合，入侵宿主。其中又以VP1感染能力最強，讓VP1得以作為評估腸病毒疫苗效果的生物標記，

🔴病毒複製這麼進行

當EV71抵達腸道後，透過腸上皮細胞表面的唾液酸聚醣結合形成病毒複合物，同時誘發內吞作用進入宿主細胞。當病毒複合物抵達內體或溶酶體，唾液酸聚醣會因酸性環境導致的結構變化，導致病毒粒子脫殼，讓病毒RNA直接是放到細胞質之中，宿主細胞接收到RNA後直接替EV71轉譯製造大量多肽，然後迅速被病毒蛋白酶切割、組裝成無數個病毒複製體，同時間宿主本身的蛋白質合成功能也被病毒蛋白酶關閉，讓宿主細胞成為專門複製病毒的機器。在感染的宿主細胞最後死亡裂解時，成熟的病毒顆粒於是被釋放出來。

🔴評估EV71利器，轉基因小鼠

為了更進一步理解EV71感染宿主，與免疫防禦的機制，各種小鼠與猴子動物模型也被應用在尋找發病機制的研究上。在食蟹猴的EV71感染中發現了運動失調、震顫、與鬆弛性麻痺的神經性併發症，然而卻因道德與經濟因素實驗難以進行。（猴子與人類物種相近，有道德爭議；經濟因素則是因為猴類依實驗動物福祉，需飼養到自然老死，因此猴類的實驗成本相當高）

在小鼠動物模型上，EV71的病毒複製與人類不同，主要在肌肉與脂肪細胞進行複製，防止了中央神經系統相關的併發症，這讓小鼠能夠在EV71高劑量的感染下仍能夠存活。

最近利用轉基因技術，將人類唾液酸聚醣轉移到小鼠體內，在感染EV71與其他類型的腸病毒後，發現運動失調與麻痺等與人類的併發症相似的病理特徵，表明了唾液酸聚醣的轉基因小鼠可以作為評估感染EV71的模型！

🔵EV71防範技術之一：疫苗研發

疫苗是藉由事先建立抗體，以便在病原感染時能立即對抗。疫苗的的作用步驟有三：

1.製造帶有病毒的基因、蛋白等抗原物質。

2.打入體內，誘發免疫反應，建立抗體。

3.受感染病原時，抗體能夠第一時間消滅病原。

疫苗的使用由於只打入帶有誘發免疫反應的抗原物質（例如VP1蛋白），而沒有病毒的遺傳因子，因此不會在宿主體內產生複製病毒的現象，也不易造成症狀的產生。

目前EV71疫苗的開發主要有以下5種，包括重組蛋白疫苗、DNA疫苗、減毒疫苗、滅活疫苗、以及類病毒顆粒疫苗。

◽️重組蛋白疫苗

將VP1接踵在大腸桿菌、酵母菌或桿狀病毒中產生重組VP1蛋白，此種蛋白可以用來誘發免疫系統製造專門對抗VP1的IgG抗體，賦予宿主抵抗EV71感染的能力。

然而與滅活病毒相比，重組蛋白疫苗抵抗EV71感染能力較差。

◽️類病毒顆粒疫苗

藉由製造出類似EV71外殼結構的蛋白質顆粒（又被稱作類病毒顆粒），讓宿主預先得到對抗EV71的免疫能力。

在實驗上，EV71的類病毒疫苗能夠保護新生小鼠免於EV71致死性劑量的攻擊，類病毒疫苗的潛力可見一斑。

◽️DNA疫苗

將VP1基因打入減毒後的沙門氏菌中，讓沙門氏菌也能表現出VP1結構蛋白。當宿主感染減毒的沙門氏菌時，也可以同時學會抵抗EV71感染的保護作用。

此類技術未來可以應用在蔬果之中，預先將VP1基因鑲嵌在蔬果上，讓蔬果能夠製造VP1結構蛋白，而人們再藉由攝取帶有抗原的說果來產生對抗EV71的免疫能力。

◽️減毒疫苗

因減毒基因型的EV71所產生的免疫反應，能夠對其他基因型的病毒產生交叉反應，賦予了宿主對抗強毒EV71致死性攻擊的抵抗力。

然而這類減毒疫苗仍須克服一些安全問題：減毒株本身仍會引起的輕微神經性症狀。如果使用者目前處於抵抗力低落的狀態，減毒疫苗仍具有一定風險。

◽️滅活疫苗

藉由將病毒整體結構性破壞，使病毒的各種致病因子失去活性，無法在體內產生複製與負面影響，讓免疫系統得以安全第對抗原產生免疫反應的一種技術。

在各種疫苗研發中，滅活疫苗是目前最能夠滿足EV71有效控制的選擇。由於能夠保留病毒原本具有的各種不同抗原，因此能夠製造出對抗腸病毒的多種抗體，交叉抵禦病原的感染。2015年12月，中國食品藥物管理局批准的世界第一支EV71疫苗就是滅活疫苗。

🔵EV71防範技術之二：小分子藥物

利用小分子藥物能夠對生物因子進行精確地標靶控制，許多種預防與治療的策略逐漸被開發：

◽️阻止病毒進入宿主細胞

干涉病毒入侵宿主細胞是一種有效的抗病毒策略，藉由受器競爭、包覆作用、抗原結合能夠預防病毒的感染。

1.受器競爭：來自初乳的乳鐵蛋白可以透過與宿主表面VP1受器的結合，與VP1競爭進入細胞的門票，讓VP1沒有受器能夠感染宿主。（PS. 對於已感染的宿主則不產生治療效果）。

2.包覆作用：鹿角菜膠上的硫酸多醣能夠藉由電荷包覆全病毒，阻止病毒與宿主接觸，使病毒無毒化。

3.人工抗體Mab51及10D3能夠識別EV71表面抗原並與之結合，產生預防效果（PS. 對於已感染的宿主則不產生治療效果）。

◽️阻止病毒蛋白質合成

利用靶向病毒蛋白酶如Rupintrivir，可以針對病毒的蛋白酶進行去活性作用，讓病毒無法將多肽進行重組，干擾功能性病毒蛋白質的合成。

◽️阻止病毒基因複製

EV71的基因是由RNA依賴性的3D聚合酶進行複製，用來作為抑制EV71聚合酶的核苷類似物如Ribavirin，以及非核苷類似物的DTriP-22正在開發成治療腸病毒的藥物中。

◽️阻止病毒轉譯成蛋白質

EV71的RNA是缺乏5’端帽的結構，此種結構需依賴IRES來進行轉譯。目前已發現類黃酮中的山奈酮可以通過降低IRES的活性來抑制EV71的複製。

▶️▶️未來保障，多價疫苗

EV71引起的手足口病，以及嚴重神經系統症狀為亞太地區的幼兒造成嚴重的公共衛生問題。由於目前腸病毒仍未有有效治療的藥物，開發疫苗以預防EV71疫情是國家重點之一。目前僅有兩種EV71疫苗被獲准在中國市場銷售，然而為了在全世界也能夠使用EV71疫苗，必須證明對於各地區的EV71皆能產生適用性。目前福馬林滅活EV71疫苗只能防止EV71，卻對不能抵抗克沙奇腸病毒的感染，這是手足口病仍在流行的其中一項因素。因此能夠同時防治EV71與克沙奇腸病毒的多價疫苗（包含其他流行的致病型腸病毒）是未來開發的重要目標。此外研究新型的治療方式，為嬰幼兒提供無針的疫苗來避免黏膜組織感染的技術也是開發的重點之一。

#藻到好生活

#藻多醣才不怕腸病毒

#小糖知識教室